ARTERI KORONER (CORONARY HEART DISEASE)

A. Definisi
Penyakit arteri koroner (coronary heart disease) ditandai dengana adanya endapan lemak yang berkumpul di dalam sel yang melapisi dinding suatu arteri koroner dan menymbat aliran darah.
Endapan lemak (ateroma atau plak) terbentuk secara bertahap dan tersebar di percabangan besar dari kedua arteri koroner utama, yang mengelilingi jantung dan menyediakan darah bagi jantung. Proses pembentukan ateroma disebut ateroklerosis.
Ateroma bisa menonjol ke dalam arteri danmneyebabkan arteri menjadi sempit. Jika ateroma terus membesar, bagian dari ateroma bisa pecah dan masuk ke dalam aliran darah atau bisa terbentuk bekuan darah di dalam permukaan ateroma tersebut.
Supaya bisa berkontraksi dan memompa secara normal, otot jantung (miokardium) memerlukan pasokan darah yang kaya akan oksigen dari arteri koroner. Jika penyumbatan arteri semakin memburuk, bisa terjadi iskemi (berkurangnya pasokan darah) pada otot jantung, menyebabkan kerusakan jantung.
Penyebab utama dari iskemi miokardial ada;lah penyakit arteri koroner. Komplikasi utama dari penyekit arteri koroner adalah angina dan serangan jantung (infark miokardial).
B. Epidemiologi
Penyakit jantung koroner (PJK) telah menjadi penyebab utama kematian dewasa ini. Badan Kesehatan Dunia (WHO) mencatat lebih dari 11 7 juta orang meninggal akibat PJK di seluruh dunia pada tahun 2002. angka ini diperkirakan meningkat 11 juta orang apda tahun 2020.
Di Indonesia, kasus PJK semakin sering ditemukan karena pesatnya perubahan gaya hidup. Meski belum ada data epidemiologis pasti, angka kesakitan/kematiannya terlihat cenderungmeningkat. Hasil survey kesehatan nasional tahun 2001 menunjukkan tiga dari 1.000 penduduk Indonesia menderita PJK.
Perbaikan kesehatan secara umum dan kemajuan teknologi kedokteran menyebabkan umur harapan hidup meningkat, sehingga jumlah penduduk lansia bertambah. Survey di tiga kecamatan di daerah Jakarta Selatan pada tahun 2000 menunjukkan prevalensi lansia melewati angka 15% yang sebelumnya diperkirakan hanya 7,5% bagi Negara berkembang. Usia lansia yang didefinisikan sebagai umur 65 tahun ke atas (WHO) ditenggarai meningkatkan berbagai penyakit degeneratif yang bersifat multiorgan. Prevalensi PJK (Penyakit Jantung Koroner) diperkirakan mencapai 50% dan angka kematian mencapai lebih dari 80% yang berarti setiap 2 (dua) orang lansia satu mengidap PJK danjika terserang PJK maka kematian demikian tinggi dan hanya 20% yang dapat diselamatkan.
C. Etiologi
Penyakit arteri koroner bisa menyerang semua ras, tetapi angka kejadian paling tinggi ditemukan pada orang kulit putih. Tetapi ras sendiri tampaknya bukan merupakan factor penting dalam gaya hidup seseorang. Secara spesifik, factor-faktor yang meningkatkan resiko terjadinya arteri koroner adalah :
• Diet kaya lemak
• Merokok
• Malas berolah raga

Kolesterol dan penyakit arteri koroner
Resiko terjadinya penyakit arteri koroner meningkat padapeningkatan kadar kolesterol total dan kolesterol LDL (kolesterol jahat) dalam darah. Jika terjadi peningkatan kadar kolesterol HDL (kolesterol baik), maka resiko terjadinya penyakit arteri koroner akan menurun.
Makanan mempengaruhi kadar kolesterol total dan karena itu makanan juga mempengaruhi resiko terjadinya penyakit arteri koroner. Merubah pola makan (dan bila perlu mengkonsumsi obat dari rokter) bisamenurunkan kadar kolesterol total dankolesterol LDL bisa memperlambat atau mencegah berkembangnya arteri koroner.
Menurunkan kadar LDL sangat besar keuntungannya bagi seseorang yang memiliki factor resiko berikut :
• merokok sigaret
• tekanan darah tinggi
• kegemukan
• malas berolah raga
• kadar trigliserida tinggi
• keturunan
• steroid pria (androgen).
Factor resiko
Kajian epidemiologis menunjukkan bahwa ada berbagai kondisi yang mendahului atau menyertai awitanpenyakit jantung koroner. Kondisi tersebut dinamakan factor resiko karena satu atau beberapa diantaranya, dianggapmeningkatkan resiko seseorang untuk mengalami penyakit jantung koroner.
Factor resiko ada yang dapat dimodifikasi (modifiable) dan ada yang tidak dapat dimodifikasi (nonmodifiable). Factor resiko modifiable dapat dikontrol dengan mengubah gaya hidup atau kebiasaan pribadi; factor resiko nonmodifiable merupakan konsekuensi genetic yang tidak dapat dikontrol.
Factor resiko dapat bekerja sendiri atau bekerja sama dengan factor resiko yang lain. Semakin banyak factor resiko yang dimiliki seseorang, semakin besar kemungkinan terjadinya penyakit arteri koroner. Orang yang beresiko dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan medis berkala dan tidak mungkin dengan kemauan sendiri berusaha mengurangi jumlah dan beratnya resiko tadi
D. Komplikasi
• Tromboemboli
• Angina pectoris
• Gagal jantung kongestif
• Infark miokardium
E. Patofisiologi
Aterosklerosis dimulai ketika kolesterol berlemak tertimbun di intima arteri besar. Timbunan ini, dinamakan ateroma atau plak akan mengganggu absorbsi nutrient oleh sel-sel endotel yang menyusun lapisan dinding dalam pembuluh darah dan menyumbat aliran darah karena timbunan ini menonjol ke lumen pembuluh darah. Endotel pembuluh darah yang terkena akan mengalami nekrotik dan menjadi jaringan parut, selanjutnya lumen menjadi semakin sempit dan aliran darah terhambat. Pada lumen yang menyempit dan berdinding kasar, akan cenderung terjadi pembentukan bekuan darah. Halini menjelaskan bagaimana terjadinya koagulasi intravaskuler, diikuti oleh penyakit tromboemboli, yang merupakan komplikasi tersering aterosklerosis.
Berbagai teori mengenai bagaimana lesi aterosklerosis terjadi telah diajukan,tetapi tidak satu pun yang terbukti secara meyakinkan. Mekanisme yang mungkin, adalah pembentukan thrombus pada permukaan plak; danpenimbunan lipid terus menerus. Bila fibrosa pembungkus plak pecah, maka febris lipid akan terhanyut dalam aliran darah dan menyumbat arteri dan kapiler di sebelah distal plak yang pecah.
Struktur anatomi arteri koroner membuatnya rentan terhadap mekanisme aterosklerosis. Arteri tersebut terpilin dan berkelok-kelok saat memasuki jantung, menimbulkan kondisi yang rentan untuk terbentuknya ateroma.
F. Pemeriksaan Penunjang
Tergantung kebutuhannya beragam jenis pemeriksaan dapat dilakukan untuk menegakkan diagnosis PJK dan menentukan derajatnya. Dari yang sederhana sampai yang invasive sifatnya.
1. Elektrokardiogram (EKG)
Pemeriksaan aktifitas listrik jantung atau gambaran elektrokardiogram (EKG) adalah pemeriksaan penunjang untuk memberi petunjuk adanya PJK. Dengan pemeriksaan ini kita dapat mengetahui apakah sudah ada tanda-tandanya. Dapat berupa serangan jantung terdahulu, penyempitan atau serangan jantung yang baru terjadi, yang masing-masing memberikan gambaran yang berbeda.
2. foto rontgen dada
dari foto roentgen dada dokter dapat menilai ukuran jantung, ada-tidaknya pembesaran. Di samping itu dapat juga dilihat gambaran paru. Kelainan pada koroner tidak dapat dilihat dalam foto rontgen ini. Dari ukuran jantung dapat dinilai apakah seorang penderita sudah berada pada PJK lanjut. Mungkin saja PJK lama yang sudah berlanjut pada payah jantung. Gambarannya biasanya jantung terlihat membesar.
3. pemeriksaan laboratorium
dilakukan untuk mengetahui kadar trigliserida sebagai factor resiko. Dari pemeriksaan darah juga diketahui ada-tidaknya serangan jantung akut dengan melihat kenaikan enzim jantung.
4. Bila dari semua pemeriksaan diatas diagnosa PJK belum berhasil ditegakkan, biasanya dokter jantung/ kardiologis akan merekomendasikan untuk dilakukan treadmill.
Dalam kamus kedokteran Indonesia disebut jentera, alat ini digunakan untuk pemeriksaan diagnostic PJK. Berupa ban berjalan serupa dengan alat olah raga umumnya, namun dihubungkan dengan monitor dan alat rekam EKG. Prinsipnya adalah merekam aktifitas fisik jantung saat latihan. Dapat terjadi berupa gambaran EKG saat aktifitas, yang memberi petunjuk adanya PJK. Hal ini disebabkan karena jantung mempunyai tenaga serap, sehingga pada keadaan sehingga pada keadaan tertentu dalam keadaan istirahat gambaran EKG tampak normal.
Dari hasil teradmil ini telah dapat diduga apakah seseorang menderita PJK. Memang tidak 100% karena pemeriksaan dengan teradmil ini sensitifitasnya hanya sekitar 84% pada pria sedangka untuk wanita hanya 72%. Berarti masih mungkin ramalan ini meleset sekitar 16%, artinya dari 100 orang pria penderita PJK yang terbukti benar hanya 84 orang. Biasanya perlu pemeriksaan lanjut dengan melakukan kateterisasi jantung.
Pemeriksaan ini sampai sekarang masih merupakan “Golden Standard” untuk PJK. Karena dapat terlihat jelas tingkat penyempitan dari pembuluh arterikoroner, apakah ringan,sedang atau berat bahkan total.
5. kateterisasi jantung
pemeriksaan ini dilakukan dengan memasukkan kateter semacam selang seukuran ujung lidi. Selang ini dimasukkan langsung ke pembuluh nadi (arteri). Bisa melalui pangkal paha, lipatanlengan atau melalui pembuluh darah di lengan bawah. Kateter didorong dengan tuntunan alar rontgen langsung ke muara pembuluh koroner. Setelah tepat di lubangnya, kemudian disuntikkan cairan kontras sehingga mengisi pembuluh koroner yang dimaksud. Setelah itu dapat dilihat adanya penyempitan atau malahan mungkin tidak ada penyumbatan. Penyempitan atau penyumbatan ini dapat saja mengenai beberapa tempat pada satu pembuluh koroner. Bisa juga sekaligus mengenai beberapa pembuluh koroner. Atas dasar hasil kateterisasi jantung ini akan dapat ditentukan penanganan lebih lanjut. Apakah apsien cukup hanya dengan obat saja, disamping mencegah atau mengendalikan factor resiko. Atau mungkin memerlukan intervensi yang dikenal dengan balon. Banyak juga yang menyebut dengan istilah ditiup atau balonisasi. Saat ini disamping dibalon dapat pula dipasang stent, semacam penyangga seperti cincin atau gorng-gorong yang berguna untuk mencegah kembalinya penyempitan. Bila tidak mungkin dengan obat-obatan, dibalon dengan atau tanpa stent, upaya lain adalah dengan melakukan bedah pintas koroner.

ANGINA PEKTORIS

PENDAHULUAN


Angina pektoris adalah suatu sindrom klinis dimana pasien mendapat serangan sakit dada yang khas, yaitu seperti ditekan atau terasa berat di dada yang seringkali menjalar ke lengan kiri.  Sakit dada tersebut biasanya timbul pada waktu pasien melakukan suatu aktivitas dan segera hilang bila pasien menghentikan aktivitasnya.
Penyakit Jantung Koroner (PJK) pada dekade 3 yang lalu, berdasarkan hasil Survey Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) I Departemen Kesehatan tahun 1972 masih menduduki urutan ke 11 sebagai penyebab kematian di Indonesia.  Posisi ini terus beranjak keurutan ke 3 pada SKRT II 1986.  Seterusnya menjadi posisi ke 2 pada SKRT III Tahun 1992.  Setelah hampir 30 tahun PJK sudah bertengger pada posisi teratas sebagai penyebab kematian, sama dengan negara industri maju seperti Amerika Serikat dan negara – negara Eropa.
PJK yang dikenal dengan simptom angina pektoris yaitu semacam rasa tidak enak di dada atau struktur anatomis di sekitarnya yang disebabkan karena iskemi miokard sebagai akibat aterosklerosis yaitu terbentuknya bercak – bercak lemak yang tidak beraturan pada intima pembuluh darah koroner.
Aterosklerosis berbeda dengan arteriosklerosis dimana terjadi kelainan pada jaringan arteri sehingga dinding arteri menjadi keras dan kaku.  Sedangkan aterosklerosis adalah suatu penyakit dari lapisan otot arteri yang berkembang perlahan – lahan, dimana lapisan dalam arteri menjadi tebal dengan adanya penimbunan lemak dan jaringan fibrosa.  Arteri yang paling sering terlibat adalah pembuluh koroner dan serebral yang dapat mengakibatkan terjadinya infark miokard dan infark serebri (stroke).
Sebagai akibat dari infark miokard dan stroke serta komplikasi – komplikasi lainnya, aterosklerosis merupakan penyebab kematian utama di negara industri maju.  Di AS lebih dari separuh kematian pertahun disebabkan oleh aterosklerosis.  Walaupun sudah lama diketahui, dan tanda patologisnya sudah dikenal lebih seabad yang lalu namun patogenesis sebagian besar belum terungkap secara jelas.
Penyakit Jantung Koroner (PJK, coroner heart disease, coronary artery disease) disebabkan oleh proses aterosklerosis dengan terbentuknya ateroma yang bermula dari pembentukan fatty streaks (jejas lemak).  Jejas lemak berkembang menjadi fibrous plaque (plak fibrosa) yang kemudian menjadi plak terkomplikasi pada intima pembuluh darah koroner.  Ateroma ini akan menyebabkan pembentukan atherosclerotic plaque (plak aterosklerosis) pada pembuluh darah koroner yang memberi makanan pada otot jantung agar jantung dapat memompakan darah dengan segala isinya ke seluruh organ dan jaringan tubuh.
Selanjutnya, tergantung pada perkembangan dari plak aterosklerosis tersebut akan terjadi berbagai keadaa klinis.  Bila plak aterosklerosis dengan lapisan penutup yang terdiri dari jaringan fibrosa (fibrous cap) yang tebal dan stabil maka akan terjadi gangguan aliran darah pada pembuluh darah koroner yang menuju otot jantung akibat penyempitan (stenosis) yang terjadi.  kurangnya pasokan darah ke miokard akibat stenosis dari arteri koroner tersebut berakibat miokard mengalami iskemi (myocardial ischaemia).  Penyakitnya disebut penyakit jantung iskemi (ischemic heart disease).
Tetapi, apabila plak aterosklerosis berkembang menjadi plak aterosklerosis yang terkomplikasi yang kemudian ‘fibrous cap’-nya mengalami ruptur sehingga isi dari plak dengan segala bahan – bahan yang terdapat didalamnya dapat membentuk trombus yang menutup lumen pembuluh koroner yang telah menyempit.  Pasokan darah ke miokard yang diperdarahi oleh pembuluh koroner yang mengalami oklusi tersebut akan terhenti sehingga miokard akan mengalami nekrosis.  Keadaan ini disebut sebagai Infark Miokard Akut (IMA, acute myocardial infarction, AMI).
Manifestasi klinis dari PJK bermacam – macam, mulai dari angina pektoris, infark miokard akut, gagal jantung.  Di samping itu PJK dapat juga tanpa gejala klinis sama sekali (silent myocardical ischaemia/infarction).
Penyakit jantung koroner tanpa gejal klinis dapat bermula dari penyakit jantung iskemik.  Penderita ini dalam melaksanakan aktivitas sehari – hari tidak ada keluhan nyeri dada.  Begitu pula pada pemeriksaan fisik di klinik tidak ditemukan kelainan, rekaman listrik jantung (EKG) biasanya normal, tidak ada tanda iskemi.  Penderita dengan ‘silent ischemia’ ini bagaikan menyimpan bom waktu.  Sewaktu – waktu bila melakukan aktivitas fisik berlebihan dan atau mengalami stres emosional dapat terjadi serangan jantung mendadak (sudden cardiac death).  Pada masyarakat maju dengan fasilitas diagnostik lengkap, hal semacam ini dapat dihindari.
Serangan jantung pun terkadang dapat terjadi tanpa dirasakan oleh yang bersangkutan.  Atau dirasakan sebagai keluhan masuk angin biasa.  Hal ini sering terjadi di negara berkembang karena masih kurangnya bahan bacaan tentang penyakit jantung koroner.  Informasi tentang penyakit jantung koroner belum disosialisasikan.  Usaha – usaha preventif / promotif belum dilaksanakan dengan baik.  Pasien – pasien yang pernah mengalami serangan jantung (infark miokard) biasanya datang ke klinik karena adanya serangan jantung berulang atau setelah terjadi gagal jantung (heart failure).
Penderita PJK biasanya datang ke klinik karena adanya keluhan nyeri dada akibat stenosis atau oklusi pembuluh darah koroner (coronary artery).  Nyeri dada ini dikenal sebagai nyeri angina (angina pektoris).  Angina pektoris timbul pada aktivitas fisik dan atau stres emosional yang berlebihan.  Hilang dengan istirahat atau dengan pemberian nitrat sublingual.  Angina jenis ini disebut Angina Pektoris Stabil (APS).  Bila keluhan angina bertambah berat, makin lama dan tidak hilang dengan istirahat maupun dengan nitrat sublingual, keadaan ini disebut Angina Pektoris Tidak Stabil (APTS).  APTS ini disebut juga pre infarction angina pectoris, new onset angina, rest angina, post infarction angina.
Di samping angina pektoris atau infark miokard yang disebabkan proses aterosklerosis (90 %) dikenal juga angina atau infark yang non aterosklerosis sebesar 10 %, yaitu akibat spasme pembuluh koroner atau coronary artery anomalies.

EPIDEMIOLOGI

Data penelitian Framingham di Amerika Serikat yang didapat pada tahun 1950 dan 1960 menunjukkan bahwa dari empat pria dengan angina satu orang akan mengalami infark miokard dalam waktu 5 tahun.  Sedangkan untuk wanita resikonya hanya setengah dari itu.
Penelitian menunjukkan pula bahwa penderita yang simtomatis prognosisnya lebih buruk dari yang tanpa simtom.  Data saat ini menunjukkan bahwa bila penderita asimtomatis atau dengan simtom ringan, kematian tahunan pada penderita dengan lesi pada satu dan dua pembuluh darah koroner adalah 1,5 % dan kira – kira 6 % untuk lesi pada tiga pembuluh darah koroner.  Kalau pada golongan terakhir ini kemampuan latihan (exercise capacity) penderita baik, kematian tahunan adalah 4 % dan bila tidak baik kematian tahunannya kira – kira 9 %, karena itu penderita harus dipertimbangkan untuk revaskularisasi.
Data dari Coronary Artery Surgery Study (CASS) telah menunjukkan hubungan antara jumlah pembuluh darah koroner yang terlibat, banyak stenosis dipembuluh darah koroner bagian proksimal serta kemunduran kemampuan fungsi ventrikel kiri sebagai tanda prognosis tidak baik.
Survei Kesehatan Rumah Tangga Nasional Departemen Kesehatan 1986 melaporkan angka kematian di daerah perkotaan dan pedesaan untuk penyakit jantung koroner masing – masing 53.5 dan 24.6 per 100.000 penduduk.  Ini relatif masih rendah dibandingkan negara maju.  Sebagai gambaran, negara tetangga kita Singapura mempunyai angka kematian untuk penyakit jantung koroner sebanyak 215 per 100.000 penduduk pada tahun 1984.

PATOFISIOLOGI

Angina pektoris adalah “jeritan” otot jantung yang merupakan sakit dada kekurangan oksigen; suatu gejala klinik yang disebabkan oleh iskemia miokard yang sementara.  Ini adalah akibat dari tidak adanya keseimbangan antara kebutuhan oksigen miokard dan kemampuan pembuluh darah koroner menyediakan oksigen secukupnya untuk kontraksi miokard.
Telah diketahui bahwa sel endotel pembuluh darah mampu melepaskan endothelial derived relaxing factor (FDRF) yang menyebabkan relaksasi pembuluh darah, dan endothelial derived constricting factor (EDCF) yang menyebabkan kontraksi pembuluh darah.
Pada keadaan normal, penglepasan EDRF terutama diatur oleh asetilkolin melalui perangsangan reseptor muskarinik yang mungkin terletak di sel endotel.  Berbagai substansi lain seperti trombin, Adenosin Difosfat (ADP), adrenalin, serotonin, vasopresin, histamin dan noradrenalin juga mampu merangsang penglepasan EDRF, selain memiliki efek tersendiri terhadap pembuluh darah.
Pada keadaan patologis seperti adanya lesi aterosklerosis, maka serotonin, ADP dan asetilkolin justru merangsang penglepasan EDCF.  Hipoksia akibat aterosklerosis pembuluh darah juga merangsang penglepasan EDCF.
Berhubung karena sebagian besar penderita AP juga menderita aterosklerosis di pembuluh darah koroner, maka produksi EDRF menjadi berkurang sebaliknya produksi EDFC bertambah sehingga terjadi peningkatan tonus A. Koronaria.
Walaupun demikian, jantung memiliki coronary reserve yang besar; maka pada keadaan biasa, penderita yang mengalami aterosklerosis pembuluh darah koroner mungkin tidak ada gejala.  Namun apabila beban jantung meningkat akibat aktivitas fisik, atau oleh suatu sebab terjadi peningkatan aktivitas saraf simpatis, maka aliran darah koroner menjadi tidak cukup lagi untuk mempertahankan suplai oksigen ke miokard sehingga terjadi hipoksia miokard.
Telah dibuktikan bahwa hipoksia merangsang penglepasan berbagai substansi vasoaktif seperti katekolamin dari ujung – ujung saraf simpatis jantung; ditambah dengan meningkatnya produksi EDFC, maka terjadilah vasokontriksi A.  Koronia lebih lanjut dan jantung menjadi lebih iskemik.
Keadaan hipoksia dan iskemik ini akan merubah proses glikolisis dari aerobik menjadi anaerobik, dengan demikian terjadi penurunan sintesis ATP dan penimbunan asam laktat.  Selain itu, penurunan oksidasi metabolik mengakibatkan terlepasnya banyak adenin nukleotida, sehingga produk hasil degradasi adenin nukleotida yaitu adenosin juga meningkat.
Adenosin sebenarnya memiliki efek kardioprotektif karena substansi ini menghambat penglepasan enzim proteolitik, menghambat interaksi endotel dan neutrofil, menghambat agregasi platelet dan menghambat interaksi penglepasan tromboksan.  Akan tetapi, Crea, dkk (1990) telah membuktikan nyeri dada angina adalah disebabkan karena adenosin.
Nyeri dada AP terutama disalurkan melalui aferen saraf simpatis jantung.  Saraf ini bergabung dengan saraf somatik cervico – thoracalis pada jalur ascending di dalam medulla spinalis, sehingga keluhan angina pektoris yang khas adalah nyeri dada bagian kiri atau substernal yang menjalar ke bahu kiri terus ke kelingking tangan kiri.
Pada tahun 1974, Stern dan Tzivoni pertama kali melaporkan tentang silent mycordial ischemia, karena dengan pemantauan Holter dapat terlihat adanya episode – episode iskemia yang tanpa disertai keluhan.  Pada tahun 1986, Peter Cohn memperkenalkan definisi Total Ischemic Burden, yaitu jumlah (dan lamanya) episode iskemia yang dialami selama 24 jam, disertai atau tidak disertai gejala.
Berhubung karena serangan – serangan iskemia pada waktu istirahat ternyata terjadi pada denyut jantung yang lebih rendah dibanding pada waktu uji latih beban (exercise test) (Daafield 1984), maka dapat disimpulkan bahwa patofisiologi angina pektoris melibatkan mekanisme – mekanisme selain endotel yaitu : perubahan fungsi pembuluh darah koroner, perubahan fungsi mikrosirkulasi, keadaan kolateral dan pengaruh variasi sirkadian (Karim 1995).

GEJALA KLINIK

Gejalanya adalah sakit dada sentral atau restrosentral yang dapat menyebar kesalah satu atau kedua tangan, leher atau punggung.  Sakit sering timbul pada kegiatan fisik maupun emosi atau dapat timbul spontan waktu istirahat.
Penderita dengan angina pektoris dapat dibagi dalam beberapa subset klinik.  Penderita dengan angina pektoris stabil, pola sakit dadanya dapat dicetuskan kembali oleh kegiatan dan oleh faktor – faktor pencetus tertentu, dalam 30 hari terakhir tidak ada perubahan dalam hal frekwensi, lama dan faktor – faktor pencetusnya (sakit dada tidak lebih lama dari 15 menit).  Pada angina pektoris tidak stabil, umumnya terjadi perubahan – perubahan pola : meningkatnya frekwensi, parahnya dan atau lama sakitnya dan faktor pencetusnya.  Sering termasuk di sini sakit waktu istirahat, pendeknya terjadi crescendo ke arah perburukan gejala – gejalanya.  Subset ketiga adalah angina Prinzmetal (variant) yang terjadi karena spasme arteri koronaria.
Faktor pencetus yang paling banyak menyebabkan angina adalah kegiatan fisik, emosi yang berlebihan dan kadang – kadang sesudah makan.  Semua keadaan ini meningkatkan kebutuhan oksigen miokard dengan mengingkatkan baik denyut nadi maupun tekanan darah sistemik.  Hasil perkalian kedua parameter ini merupakan indeks dari kebutuhan oksigen miokard.
Biasanya angina pektoris klasik tidak lebih lama dari beberapa menit dan menghilang dengan istirahat.  Ini sering dikenal dengan angina of effort.  Akan tetapi pada keadaan dimana terjadi pengurangan aliran darah koroner atau kekurangan pasok oksigen yang secara primer disebabkan suatu proses penyumbatan, kadang – kadang sakit dadanya lebih lama pada istirahat.  Pada keadaan demikian kemungkinan stenosis pembuluh darah koroner yang lebih berat harus dipertimbangkan.  Hal ini dinamakan angina at rest (angina istirahat) atau bahkan kadang – kadang infark miokard.
Penyebab dari angina of effort biasanya suatu penyempitan arteria koronaria proksimal yang bermakna (>75 %).  Kalau penyempitan lumen arteria koroner oleh plak aterosklerotik tidak berat, peningkatan tahanan proksimal ini tentu dapat diatasi dengan dilatasi arteriol, yaitu reduksi tahanan perifer di cabang – cabang intramiokardial dari arteria koroner.  Dengan demikian aliran koroner dapat memenuhi kebutuhan normal.  Ini tidak dimungkinkan lagi pada penyempitan yang bermakna.  Dilatasi arteriol koroner dan aliran darah koroner melalui pembuluh arteria koroner yang menyempit ini dengan cepat mencapai maksimum (cadangan koroner = coronary reserve).  Penyebab dari angina istirahat sebetulnya banyak, dapat terjadi karena oklusi akut pada suatu cabang utama koroner, apakah oleh spasme atau trombus, atau yang lebih jarang peningkatan kebutuhan oksigen primer tanpa ada hubungannya dengan stres

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Elektrokardiogram

Gambaran elektrokardiogram (EKG) yang dibuat pada waktu istirahat dan bukan pada waktu serangan angina seringkali masih normal.  Gambaran EKG kadang – kadang menunjukkan bahwa pasien pernah mendapat infark miokard di masa lampau.  Kadang – kadang EKG menunjukkan pembesaran ventrikel kiri pada pasien hipertensi dan angina.  Kadang – kadang EKG menunjukkan perubahan segmen ST dan gelombang T yang tidak khas.  Pada waktu serangan angina, EKG akan menunjukkan adanya depresi segmen ST dan gelombang T dapat menjadi negatif.

Foto Rontgen Dada

Foto rontgen dada seringkali menunjukkan bentuk jantung yang normal, tetapi pada pasien hipertensi dapat terlihat jantung yang membesar dan kadang – kadang tampak adanya klasifikasi arkus aorta.

Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium tidak begitu penting dalam diagnosis angina pektoris.  Walaupun demikian untuk menyingkirkan diagnosis infark jantung akut maka sering dilakukan pemeriksaan enzim CPK, SGO atau LDH.  Enzim tersebut akan meninggi pada infark jantung akut sedangkan pada angina kadarnya masih normal.  Pemeriksaan lipid darah seperti kadar kolesterol, HDL, LDL dan trigliserida perlu dilakukan untuk menemukan faktor resiko seperti hiperlipidemia dan pemeriksaan gula darah perlu dilakukan untuk menemukan diabetes melitus yang juga merupakan faktor resiko bagi pasien angina pektoris.

Uji Latihan Jasmani

Karena pada angina pektoris gambaran EKG seringkali masih normal, maka seringkali perlu dibuat suatu uji latihan jasmani.  Pada uji tersebut dibuat EKG pada waktu istirahat lalu pasien disuruh melakukan latihan dengan alat treadmill, atau sepeda ergometer sampai pasien mencapai kecepatan jantung maksimal atau submaksimal, dan selama latihan EKG dimonitor demikian pula setelah selesai EKG terus dimonitor.  Tes dianggap positif bila didapatkan depresi segmen ST sebesar 1 mm atau lebih pada waktu latihan atau sesudahnya.  Lebih – lebih bila di samping depresi segmen ST juga timbul rasa sakit dada seperti pada waktu serangan, maka kemungkinan besar pasien memang menderita angina pektoris.
Di tempat yang tidak mempunyai treadmill, test latihan jasmani dapat dilakukan dengan cara Master, yaitu latihan dengan naik turun tangga dan dilakukan pemeriksaan EKG sebelum dan sesudah melakukan latihan tersebut.

Thallium Exercise Myocardial Imaging

Pemeriksaan ini dilakukan bersama – sama uji latihan jasmani dan dapat menambah sensitivitas dam spesifitas uji latihan.  Thallium 201 disuntikkan secara intravena pada puncak latihan, kemudian dilakukan pemeriksaan scanning jantung segera setelah latihan dihentikan dan diulang kembali setelah pasien istirahat dan kembali nomal.  Bila ada iskemia maka akan tampak cold spot pada daerah yang menderita iskemia pada waktu latihan dan menjadi normal setelah pasien istirahat.  Pemeriksaan ini juga menunjukkan bagian otot jantung yang menderita iskemia.

Penyadapan Jantung

Penyadapan jantung untuk membuat arteriografi koroner merupakan salah satu pemeriksaan yang paling penting, baik untuk diagnosis penyakit jantung koroner maupun untuk merencanakan penatalaksanaan selanjutnya.  Pada pasien angina pektoris dapat dilakukan pemeriksaan arteriografi koroner secara selektif, baik untuk tujuan diagnostik untuk konfirmasi adanya penyempitan pembuluh koroner, maupun untuk merencanakan langkah selanjutnya pada pasien angina, apakah perlu dilakukan tindakan intervensi atau tindakan operasi bypass.  Pada arteriografi koroner akan tampak penyempitan pembuluh koroner, letaknya penyempitan, beratnya penyempitan maupun banyaknya pembuluh darah yang menyempit.
Indikasi arteriografi koroner ialah :
-           Angina pektoris
-           Infark jantung
-     Kemungkinan adanya penyempitan pembuluh darah utama kiri atau kemungkinan penyempitan 3 pembuluh darah (3 vessel disease)
-     Uji treadmill yang positif
-     Untuk menegakkan diagnosis pada kasus yang sukar.

DIAGNOSA dan DD

Sakit di dada dapat berasal dari berbagai struktur, termasuk di sini jantung, jaringan ikat sekelilingnya seperti perikardium, paru – paru dan pleura.  Begitu pula kelainan pembuluh darah besar, mediatinum, esophagus dan alat tubuh di bawah diafragma seperti perut dan kantung empedu.  Kelainan meuromuskular dan muskuloskeletal di daerah tersebut juga dapat memberikan keluhan yang sama.  Walaupun begitu riwayat sakit dadanya merupakan informasi yang paling menentukan dalam evaluasi  penyebab sakit dada tersebut.  Berdasarkan riwayat tersebut, kita akan mengadakan pemeriksaan diagnostik khusus lainnya.
Evaluasi sakit dada iskemia dimulai dengan lima pertanyaan berikut  : di mana sakitnya ? (lokasi), seperti apa sakitnya ? (sifat), apa penyebabnya ? (sebab / pencetus), kemana menjalarnya ? (radiasi), apa yang mengurangi sakitnya ? apa yang anda lakukan bila sakitnya datang ? (bebas sakit).
Sakit yang khas adalah retrosternal dan radiasi dapat ke leher dengan perasaan tercekik.  Sering menyebar ke bagian dalam tangan kiri di bawah ketiak sedangkan sakit dari muskulosletal biasanya terasa di bahu atau di bagian luar tangan.
Sifat sakitnya seperti tertekan, perasaan kencang atau berat, seperti diperas, rasa sesak atau pegal.  Perasaan seperti ditusuk pisau biasanya bukan disebabkan iskemia miokard apalagi kalau bisa ditunjuk dengan jarinya.
Tabel VIII.2.1  Perbedaan Sifat Sakit Dada

Jantung	Non Jantung
Tegang tidak enak	Tajam
Tertekan	Seperti pisau
Berat	Ditusuk
Mengencangkan / di peras	Dijahit
Nyeri / pegal	Ditimbulkan tekanan / posis
Menekan / menghancurkan	Terus – menerus seharian

Penyebab sakit dada berhubungan dengan pengisian arteria koronaria sewaktu diastol.  Setiap keadaan yang akan meningkatkan denyut jantung akan meningkatkan juga kebutuhan jantung yang tidak bisa dipenuhi oleh pasok aliran darah koroner dan akan mengakibatkan sakit.  Sakit sering terjadi sesudah suatu keadaan emosi, latihan fisik, makan banyak, perubahan suhu, bersenggama dan lain – lain.  Sakit menghilang bila kecepatan denyu jantung diperlambat, relaksasi, istirahat atau makan obat glyceril trinitrat.  Sakit biasanya hilang dalam 5 menit.
Di samping faktor riwayat penyakit, kelamin dan umur harus diperhatikan juga bahwa prevalensi penyakit jantung koroner lebih tinggi pada pria (di bawah 50 tahun) dan umur lanjut.  Dengan juga memperhatikan ada tidaknya faktor – faktor resiko koroner seperti merokok, hipertensi dan hiperkolesterolemia, dan lain – lain, ketepatan diagnostik dapat ditingkatkan.

KLASIFIKASI

Angina pektoris dapat dibagi menjadi : angina pektoris stabil, angina pektoris tak stabil dan variant angina (Prinzmetal’s angina).
Ada penderita dengan keluhan nyeri dada khas AP disertai gambaran EKG abnormal, namun pada angiografi koroner ditemukan A. Koronaria normal.  Angina pektoris jenis ini dinamakan “ Sindrom X ” yang biasanya ditemukan pada wanita.  Sebaliknya ada penderita yang tidak punya riwayat Ap, namun secara kebetulan pada uji latih jantung (treadmill test) ditemukan respon iskemik pada EKG dan hasil angiografi koroner menunjukkan adanya penyakit A. Koronaria yang berat.  Penderita kelompok ini dinamakan silent myocardial ischaemia.
Angina Pektoris Yang Tidak Stabil (Unstable Angina Pectoris)¹
Yang termasuk dalam golongan angina pektoris yang tidak stabil, ialah  :
♠          Angina dekubitus
♠          Angina kresendo
♠          Preinfarction angina
♠          Angina pektoris yang timbul untuk pertama kali
♠          Insufisiensi koroner akut
Angina pektoris yang tidak stabil dapat disebabkan oleh ruptur plak aterosklerosis, atau spasme, trombus atau trombosit yang beragresi.

DIAGNOSIS

Pada Anamnesis akan diketemukan berbagai hal, yaitu :

• Faktor Presipitasi

Faktor presipitasi tidak begitu jelas, karena serangan sakit dada dapat timbul, baik pada waktu istirahat, waktu tidur, atau aktivitas yang ringan dan dibutuhkan nitrogliresin yang lebih banyak untuk menghilangkan angina ini.

• Lama Sakit Dada

Lamanya sakit dada jauh lebih lama daripada angina biasa, bahkan dapat sampai beberapa jam.  Frekuensi angina jauh lebih sering dibandingkan angina biasa.

• Elektrokardiogram

Pada pemeriksaan elektrokardiografi (EKG) lebih sering ditemukan adanya depresi segmen ST dibandingkan angina pektoris yang stabil.  Tetapi kelainan EKG pada angina yang tidak stabil masih reversible.

• Evaluasi 

Pemeriksaan yang dilakukan untuk mengevaluasi pasien dengan angina pektoris yang tidak stabil sama dengan angina pektoris yang stabil.  Pemeriksaan uji latihan jasmani dianjurkan setelah keadaan klinis stabil dan pasien sudah tidak menderita sakit dada paling sedikit 24 jam.  Pemeriksaan EKG lebih sering menunjukkan adanya depresi segmen ST.  Uji latihan jasmani tidak selalu perlu dilakukan bila kelainan EKG sudah jelas.


PENGOBATAN

a.         Mengatasi Nyeri Dada dan Iskemia
Nitrat sublingual kemudian dilanjutkan dengan pemberian oral biasanya dapat mengatasi nyeri dada.
Apabila tidak ada kontraindikasi dapat segera diberikan penyekat beta seperti metoprolol atau propranolol.
Apabila angina masih tak stabil, dapat ditambahkan antagonis kalsium seperti diltiazem (triple therapy).
Nyeri dada yang hebat kadang – kadang membutuhkan nitrar (intravena).  Dosis dan cara pemberian telah diuraikan di atas.
Apabila nitrat (intravena) masih belum berhasil menghilangkan nyeri dada, dapat diberi morfin (2,5 – 5 mg) atau pethidin (12,5 – 25 mg) secara intravena.
b.         Mencegah Perluasan atau Perkembangan Trombus Intrakoroner
Telah dilaporkan bahwa pemberian aspirin atau heparin, atau kombinasi keduanya efektif menurunkan kejadian serangan angina dan infark miokard pada penderita AP tak stabil.
Dosis aspirin menurut berbagai penelitian adalah 160 – 300 mg / hari (dosis tunggal).  Dosis heparin adalah 5000 unit (intravena bolus) kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 1000 unit / jam dalam infus (pertahankan APTT 1,5 – 2 kali dari nilai kontrol) selama 5 hari.
c.         Koreksi Gangguan Hemodinamik dan Kontrol Faktor Presipitasi
Koreksi semua faktor penyebab disfungsi jantung ; aritmia dengan obat anti aritmia, gagal jantung dengan kardiotonik atau diuretik, anemia diberi transfusi darah dan seterusnya.
d.         Tindak Lanjut
Berhubung karena angina tak stabil memiliki resiko tinggi terjadi infark miokard akut (IMA), setelah angina terkontrol, semua penderita dianjurkan untuk dilakukan angiografi koroner elektif.
Mobilisasi bertahap diikuti uji latih beban untuk menentukan perlunya angiografi koroner merupakan pilihan lain.
Bagi penderita yang keadaannya tidak dapat distabilkan dengan obat – obat, dianjurkan intervensi yang lebih agresif seperti pemasangan Intra – Aortic Ballon Counterpulsation (IABC) dan angiografi koroner, kemudian dilakukan PTCA atau cABG’s.

REAKSI HIPERSENSITIVITAS

Reaksi Hipersensitivitas

• Pada keadaan normal, mekanisme pertahanan tubuh baik humoral maupun selular tergantung pada aktivasi sel B dan sel T. Aktivasi berlebihan oleh antigen atau gangguan mekanisme ini, akan menimbulkan suatu keadaan imunopatologik yang disebut reaksi hipersensitivitas.
• Menurut Gell dan Coombs, reaksi hipersensitivitas dapat dibagi menjadi 4 tipe, yaitu tipe I hipersensitif anafilaktik, tipe II hipersensitif sitotoksik yang bergantung antibodi, tipe III hipersensitif yang diperani kompleks imun, dan tipe IV hipersensitif cell-mediated (hipersensitif tipe lambat). Selain itu masih ada satu tipe lagi yang disebut sentivitas tipe V atau stimulatory hipersensitivity.
• Pembagian reaksi hipersensitivitas oleh Gell dan Coombs adalah usaha untuk mempermudah evaluasi imunopatologi suatu penyakit. Dalam keadaan sebenarnya seringkali keempat mekanisme ini saling mempengaruhi. Aktivasi suatu mekanisme akan mengaktifkan mekanisme yang lainnya.

  
REAKSI HIPERSENTIVITAS TIPE I

• Sel mast dan basofil pertama kali dikemukakan oleh Paul Ehrlich lebih dari 100 tahun yang lalu. Sel ini mempunyai gambaran granula sitoplasma yang mencolok. Pada saat itu sel mast dan basofil belum diketahui fungsinya. Beberapa waktu kemudian baru diketahui bahwa sel-sel ini mempunyai peran penting pada reaksi hipersensitivitas tipe cepat (reaksi tipe I) melalui mediator yang dikandungnya, yaitu histamin dan zat peradangan lainnya.
• Reaksi hipersensitivitas tipe I, atau tipe cepat ini ada yang membagi menjadi reaksi anafilaktik (tipe Ia) dan reaksi anafilaktoid (tipe Ib). Untuk terjadinya suatu reaksi selular yang berangkai pada reaksi tipe Ia diperlukan interaksi antara IgE spesifik yang berikatan dengan reseptor IgE pada sel mast atau basofil dengan alergen yang bersangkutan.
• Proses aktivasi sel mast terjadi bila IgE atau reseptor spesifik yang lain pada permukaan sel mengikat anafilatoksin, antigen lengkap atau kompleks kovalen hapten-protein. Proses aktivasi ini akan membebaskan berbagai mediator peradangan yang menimbulkan gejala alergi pada penderita, misalnya reaksi anafilaktik terhadap penisilin atau gejala rinitis alergik akibat reaksi serbuk bunga.
• Reaksi anafilaktoid terjadi melalui degranulasi sel mast atau basofil tanpa peran IgE. Sebagai contoh misalnya reaksi anafilaktoid akibat pemberian zat kontras atau akibat anafilatoksin yang dihasilkan pada proses aktivasi komplemen (lihat bab mengenai komplemen).
• Eosinofil berperan secara tidak langsung pada reaksi hipersensitivitas tipe I melalui faktor kemotaktik eosinofil-anafilaksis (ECF-A = eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis). Zat ini merupakan salah satu dari preformed mediators yaitu mediator yang sudah ada dalam granula sel mast selain histamin dan faktor kemotaktik neutrofil (NCF = neutrophil chemotactic factor). Mediator yang terbentuk kemudian merupakan metabolit asam arakidonat akibat degranulasi sel mast yang berperan pada reaksi tipe I.
• Menurut jarak waktu timbulnya, reaksi tipe I dibagi menjadi 2, yaitu fase cepat dan fase lambat.

Reaksi hipersensitivitas tipe I fase cepat  Reaksi hipersensitivitas tipe I fase cepat biasanya terjadi beberapa menit setelah pajanan antigen yang sesuai. Reaksi ini dapat bertahan dalam beberapa jam walaupun tanpa kontak dengan alergen lagi. Setelah masa refrakter sel mast dan basofil yang berlangsung selama beberapa jam, dapat terjadi resintesis mediator farmakologik reaksi hipersensitivitas, yang kemudian dapat responsif lagi terhadap alergen.

• Reaksi hipersensitivitas tipe I fase lambat  Mekanisme terjadinya reaksi hipersensitivitas tipe I fase lambat ini belum jelas benar diketahui. Ternyata sel mast masih merupakan sel yang menentukan terjadinya reaksi ini seperti terbukti bahwa reaksi alergi tipe lambat jarang terjadi tanpa didahului reaksi alergi fase cepat. Sel mast dapat membebaskan mediator kemotaktik dan sitokin yang menarik sel radang ke tempat terjadinya reaksi alergi. Mediator fase aktif dari sel mast tersebut akan meningkatkan permeabilitas kapiler yang meningkatkan sel radang.
• Limfosit mungkin memegang peranan dalam timbulnya reaksi alergi fase lambat dibandingkan dengan sel mast. Limfosit dapat melepaskan histamin releasing factor dan sitokin lainnya yang akan meningkatkan pelepasan mediator-mediator dari sel mast dan sel lain.
• Eosinofil dapat memproduksi protein sitotoksik seperti major basic protein (MBP) afau eosinophil cationic protein (ECP). Makrofag dan neutrofil melepas faktor kemotaktik, sitokin, oksigen radikal bebas, serta enzim yang berperan di dalam peradangan. Neutrofil adalah sel yang pertama berada pada infiltrat peradangan setelah reaksi alergi fase cepat dalam keadaan teraktivasi yang selanjutnya akan menyebabkan kerusakan jaringan dan menarik sel lain, terutama eosinofil.
• Mediator penyakit alergi (hipersensitivitas tipe I)  Seperti telah diuraikan di atas bahwa mediator dibebaskan bila terjadi interaksi antara antigen dengan IgE spesifik yang terikat pada membran sel mast. Mediator ini dapat dibagi dalam dua kelompok, yaitu mediator yang sudah ada dalam granula sel mast (preformed mediator) dan mediator yang terbentuk kemudian (newly formed mediator).  Menurut asalnya mediator ini juga dapat dibagi dalam dua kelompok, yaitu mediator dari sel mast atau basofil (mediator primer), dan mediator dari sel lain akibat stimulasi oleh mediator primer (mediator sekunder).  

Mediator yang sudah ada dalam granula sel mast
Terdapat 3 jenis mediator yang penting yaitu histamin, eosinophil chemotactic factor of anaphylactic (ECF-A), dan neutrophil chemoctatic factor (NCF).
1. Histamin
Histamin dibentuk dari asam amino histidin dengan perantaraan enzim histidin dekarboksilase. Setelah dibebaskan, histamin dengan cepat dipecah secara enzimatik serta berada dalam jumlah kecil dalam cairan jaringan dan plasma. Kadar normal dalam plasma adalah kurang dari 1 ng/μL akan tetapi dapat meningkat sampai 1-2 ng/μL setelah uji provokasi dengan alergen. Gejala yang timbul akibat histamin dapat terjadi dalam beberapa menit berupa rangsangan terhadap reseptor saraf iritan, kontraksi otot polos, serta peningkatan permeabilitas vaskular.
Manifestasi klinis pada berbagai organ tubuh bervariasi. Pada hidung timbul rasa gatal, hipersekresi dan tersumbat. Histamin yang diberikan secara inhalasi dapat menimbulkan kontraksi otot polos bronkus yang menyebabkan bronkokonstriksi. Gejala kulit adalah reaksi gatal berupa wheal and flare, dan pada saluran cerna adalah hipersekresi asam lambung, kejang usus, dan diare. Histamin mempunyai peran kecil pada asma, karena itu antihistamin hanya dapat mencegah sebagian gejala alergi pada mata, hidung dan kulit, tetapi tidak pada bronkus.
Kadar histamin yang meninggi dalam plasma dapat menimbulkan gejala sistemik berat (anafilaksis). Histamin mempunyai peranan penting pada reaksi fase awal setelah kontak dengan alergen (terutama pada mata, hidung dan kulit). Pada reaksi fase lambat, histamin membantu timbulnya reaksi inflamasi dengan cara memudahkan migrasi imunoglobulin dan sel peradangan ke jaringan. Fungsi ini mungkin bermanfaat pada keadaan infeksi. Fungsi histamin dalam keadaan normal saat ini belum banyak diketahui kecuali fungsi pada sekresi lambung. Diduga histamin mempunyai peran dalam regulasi tonus mikrovaskular. Melalui reseptor H2 diperkirakan histamin juga mempunyai efek modulasi respons beberapa sel termasuk limfosit.

2. Faktor kemotaktik eosinofil-anafilaksis (ECF-A)
Mediator ini mempunyai efek mengumpulkan dan menahan eosinofil di tempat reaksi radang yang diperan oleh IgE (alergi). ECF-A merupakan tetrapeptida yang sudah terbentuk dan tersedia dalam granulasi sel mast dan akan segera dibebaskan pada waktu degranulasi (pada basofil segera dibentuk setelah kontak dengan alergen).
Mediator lain yang juga bersifat kemotaktik untuk eosinofil ialah leukotrien LTB4 yang terdapat dalam beberapa hari. Walaupun eosinofilia merupakan hal yang khas pada penyakit alergi, tetapi tidak selalu patognomonik untuk keterlibatan sel mast atau basofil karena ECF-A dapat juga dibebaskan dari sel yang tidak mengikat IgE.
3. Faktor kemotaktik neutrofil (NCF)
NCF (neutrophyl chemotactic factor) dapat ditemukan pada supernatan fragmen paru manusia setelah provokasi dengan alergen tertentu. Keadaan ini terjadi dalam beberapa menit dalam sirkulasi penderita asma setelah provokasi inhalasi dengan alergen atau setelah timbulnya urtikaria fisik (dingin, panas atau sinar matahari). Oleh karena mediator ini terbentuk dengan cepat maka diduga ia merupakan mediator primer. Mediator tersebut mungkin pula berperan pada reaksi hipersensitivitas tipe I fase lambat yang akan menyebabkan banyaknya neutrofil di tempat reaksi. Leukotrien LTB4 juga bersifat kemotaktik terhadap neutrofil.
Mediator yang terbentuk kemudian
Mediator yang terbentuk kemudian terdiri dari hasil metabolisme asam arakidonat, faktor aktivasi trombosit, serotonin, dan lain-lain. Metabolisme asam arakidonat terdiri dari jalur siklooksigenase dan jalur lipoksigenase yang masing-masing akan mengeluarkan produk yang berperan sebagai mediator bagi berbagai proses inflamasi (lihat Gambar 12-3).
1. Produk siklooksigenase
Pertubasi membran sel pada hampir semua sel berinti akan menginduksi pembentukan satu atau lebih produk siklooksigenase yaitu prostaglandin (PGD2, PGE2, PGF2) serta tromboksan A2 (TxA2).
Tiap sel mempunyai produk spesifik yang berbeda. Sel mast manusia misalnya membentuk PGD2 dan TxA2 yang menyebabkan kontraksi otot polos, dan TxA2 juga dapat mengaktivasi trombosit. Prostaglandin juga dibentuk oleh sel yang berkumpul di mukosa bronkus selama reaksi alergi fase lambat (neutrofil, makrofag, dan limfosit).
Prostaglandin E mempunyai efek dilatasi bronkus, tetapi tidak dipakai sebagai obat bronkodilator karena mempunyai efek iritasi lokal. Prostaglandin F (PGF2) dapat menimbulkan kontraksi otot polos bronkus dan usus serta meningkatkan permeabilitas vaskular. Kecuali PGD2, prostaglandin serta TxA2 berperan terutama sebagai mediator sekunder yang mungkin menunjang terjadinya reaksi peradangan, akan tetapi peranan yang pasti dalam reaksi peradangan pada alergi belum diketahui.
2. Produk lipoksigenase
Leukotrien merupakan produk jalur lipoksigenase. Leukotrien LTE4 adalah zat yang membentuk slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A). Leukotrien LTB4 merupakan kemotaktik untuk eosinofil dan neutrofil, sedangkan LTC4, LTD4 dan LTE4 adalah zat yang dinamakan SRS-A. Sel mast manusia banyak menghasilkan produk lipoksigenase serta merupakan sumber hampir semua SRS-A yang dibebaskan dari jaringan paru yang tersensitisasi.
‘Slow reacting substance of anaphylaxis’
Secara in vitro mediator ini mempunyai onset lebih lambat dengan masa kerja lebih lama dibandingkan dengan histamin, dan tampaknya hanya didapatkan sedikit perbedaan antara kedua jenis mediator tersebut. Mediator SRS-A dianggap mempunyai peran yang lebih penting dari histamin dalam terjadinya asma. Mediator ini mempunyai efek bronkokonstriksi 1000 kali dari histamin. Selain itu SRS-A juga meningkatkan permeabilitas kapiler serta merangsang sekresi mukus. Secara kimiawi, SRS-A ini terdiri dari 3 leukotrien hasil metabolisme asam arakidonat, yaitu LTC4, LTD4, serta LTE4.

Faktor aktivasi trombosit (PAF = ‘Platelet activating factor’)
Mediator ini pertama kali ditemukan pada kelinci dan selanjutnya pada manusia. PAF dapat menggumpalkan trombosit serta mengaktivasi pelepasan serotonin dari trombosit. Selain itu PAF juga menimbulkan kontraksi otot polos bronkus serta peningkatan permeabilitas vaskular. Aktivasi trombosit pada manusia terjadi pada reaksi yang diperan oleh IgE.
Serotonin
Sekitar 90% serotonin tubuh (5-hidroksi triptamin) terdapat di mukosa saluran cerna. Serotonin ditemukan pada sel mast binatang tetapi tidak pada sel mast manusia. Dalam reaksi alergi pada manusia, serotonin merupakan mediator sekunder yang dilepaskan oleh trombosit melalui aktivasi produk sel mast yaitu PAF dan TxA2. Serotonin dapat meningkatkan permeabilitas pembuluh darah.

SITOKIN DALAM REGULASI REAKSI ALERGI

Selain mediator yang telah disebutkan tadi, sel mast juga merupakan sumber beberapa sitokin yang mempengaruhi sel yang berperan pada reaksi alergi.
Pada individu yang cenderung untuk alergi, paparan terhadap beberapa antigen menyebabkan aktivasi sel Th2 dan produksi IgE (lihat Gambar 12-4). Individu normal tidak mempunyai respons Th2 yang kuat terhadap sebagian besar antigen asing. Ketika beberapa individu terpapar antigen seperti protein pada serbuk sari (pollen), makanan tertentu, racun pada serangga, kutu binatang, atau obat tertentu misalnya penisilin, respons sel T yang dominan adalah pembentukan sel Th2. Individu yang atopik dapat alergi terhadap satu atau lebih antigen di atas. Hipersensitivitas tipe cepat terjadi sebagai akibat dari aktivasi sel Th2 yang berespons terhadap antigen protein atau zat kimia yang terikat pada protein. Antigen yang menimbulkan reaksi hipersensitivitas tipe cepat (reaksi alergik) sering disebut sebagai alergen.
Interleukin (IL)-4 dan IL-13, yaitu sebagian dari sitokin yang disekresi oleh sel Th2, akan menstimulasi limfosit B yang spesifik terhadap antigen asing untuk berdiferensiasi menjadi sel plasma yang kemudian memproduksi IgE. Oleh sebab itu, individu yang atopik akan memproduksi IgE dalam jumlah besar sebagai respons terhadap antigen yang tidak akan menimbulkan respons IgE pada sebagian besar orang. Kecenderungan ini mempunyai dasar genetika yang kuat dengan banyak gen yang berperan.
Reaksi peradangan alergi telah diketahui dikoordinasi oleh subset limfosit T4 yaitu Th2. Limfosit ini memproduksi IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNFα, serta GM-CSF tetapi tidak memproduksi IL-2 atau INF (diproduksi oleh sel Th1). Alergen diproses oleh makrofag (APC) yang mensintesis IL-1. Zat ini merangsang dan mengaktivasi sel limfosit T yang kemudian memproduksi IL-2 yang merangsang sel T4 untuk memproduksi interleukin lainnya. Ternyata sitokin yang sama juga diproduksi oleh sel mast sehingga dapat diduga bahwa sel mast juga mempunyai peran sentral yang sama dalam reaksi alergi. Produksi interleukin diperkirakan  dapat  langsung  dari  sel  mast  atau  dari  sel  lain akibat stimulasi oleh mediator sel mast. Interleukin-4 tampaknya merupakan stimulus utama dalam aktivasi sintesis IgE oleh sel limfosit B. Pada saat yang sama IL-4 meningkatkan ekspresi reseptor Fcε (FcRII) pada sel limfosit B. Interleukin-4 ini pertama kali disebut faktor stimulasi sel B (BSF = B cell stimulating factor). Aktivasi oleh IL4 ini diperkuat oleh IL-5, IL-6, dan TNFα, tetapi dihambat oleh IFNα, IFNγ, TGFβ, PGE2, dan IL-I0  
Dalam reaksi alergi fase cepat, IL-3, IL-5, GM-CSF, TNF dan INF terbukti dapat menginduksi atau meningkatkan pelepasan histamin melalui interaksi IgE- alergen pada sel basofil manusia (lihat Gambar 12-6).  Sitokin  lain  yang  mempunyai aktivitas sama pada sel mast ialah MCAF (monocyte chemotactic and activating factor) dan RANTES (regulated upon activation normal T expressed and presumably secreted). Demikian juga SCF (stem cell factor) yaitu suatu sitokin yang melekat pada reseptor di sel mast yang disebut C-kit, dapat menginduksi pembebebasan histamin dari sel mast baik dengan atau tanpa melalui stimulasi antigen (lihat Gambar 12-7).
Pada reaksi alergi fase lambat, IL-3 dan GM-CSF tidak hanya menarik dan mengaktivasi eosinofil tetapi juga basofil dan efek kemotaktik sitokin ini lebih nyata dibandingkan dengan komplemen C5a, LTB4 dan PAF.
Mekanisme lain sitokin berperan pula dalam menunjang terjadinya reaksi peradangan pada alergi. GM-CSF, IL-l, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IFN, TNF, NGF (nerve growth factor) serta SCF berperan dalam pertumbuhan, proliferasi, pertahanan hidup dan diferensiasi limfosit, eosinofil, basofil, sel mast, makrofag atau monosit. Pada saat aktivasi, sel-sel ini ditarik ke arah jaringan yang mengalami peradangan dalam reaksi antigen-antibodi yang ditingkatkan oleh IL-2, IL-5, GM-CSF, dan EAF (eosinophil activating factor). Keadaan ini lebih terlihat pada biakan eosinofil manusia dengan GM-CSF bersama fibroblast. Pada percobaan ini eosinofil menjadi hipodens dan dapat membebaskan lebih banyak LTC4 bila diaktivasi oleh stimulus seperti fMLP (formil metionil leukosil fenilalanin).
PENYAKIT OLEH ANTIBODI DAN KOMPLEKS ANTIGEN-ANTIBODI
(REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE II DAN III)

• Antibodi, selain IgE, mungkin menyebabkan penyakit dengan berikatan pada target antigennya yang ada pada permukaan sel atau jaringan (reaksi hipersensitivitas tipe II) atau dengan membentuk kompleks imun yang mengendap di pembuluh darah (reaksi hipersensitivitas tipe III)
• Penyakit hipersensitivitas yang diperantarai oleh antibodi (antibody-mediated) merupakan bentuk yang umum dari penyakit imun yang kronis pada manusia. Antibodi terhadap sel atau permukaan luar sel dapat mengendap pada berbagai jaringan yang sesuai dengan target antigen. Penyakit yang disebabkan reaksi antibodi ini biasanya spesifik untuk jaringan tertentu. Kompleks imun biasanya mengendap di pembuluh darah pada tempat turbulansi (cabang dari pembuluh darah) atau tekanan tinggi (glomerulus ginjal dan sinovium). Oleh karena itu, penyakit kompleks imun cenderung merupakan suatu penyakit sistemis yang bermanifestasi sebagai vaskulitis, artritis dan nefritis.

Sindrom klinik dan pengobatan
Beberapa kelainan hipersensivitas kronik pada manusia disebabkan atau berhubungan dengan autoantibodi terhadap antigen jaringan kompleks imun. Tatalaksana dan pengobatan ditujukan terutama untuk mengurangi atau menghambat proses inflamasi dan kerusakan jaringan yang diakibatkannya dengan menggunakan kortikosteroid. Pada kasus yang berat, digunakan plasmapheresis untuk mengurangi  kadar autoantibodi atau kompleks imun yang beredar dalam darah.
Penyakit oleh autoantibodi terhadap antigen jaringan

Penyakit	Antigen target	Mekanisme	Manifestasi klinopatologi
Anemia hemolitik autoimun	Protein membran eritrosit (antigen golongan darah Rh)	Opsonisasi dan fagositosis eritrosit	Hemolisis, anemia
Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik)	Protein membran platelet (gpIIb:integrin IIIa)	Opsonisasi dan fagositosis platelet	Perdarahan
Pemfigus vulgaris	Protein pada hubungan interseluler pada sel epidermal (epidemal cadherin)	Aktivasi protease diperantarai antibodi, gangguan adhesi interseluler	Vesikel kulit (bula)
Sindrom Goodpasture	Protein non-kolagen pada membran dasar glomerulus ginjal dan alveolus paru	Inflamasi yang diperantarai komplemen dan reseptor Fc	Nefritis, perdarahan paru
Demam reumatik akut	Antigen dinding sel streptokokus, antibodi bereaksi silang dengan antigen miokardium	Inflamasi, aktivasi makrofag	Artritis, miokarditis
Miastenia gravis	Reseptor asetilkolin	Antibodi menghambat ikatan asetilkolin, modulasi reseptor	Kelemahan otot, paralisis
Penyakit Graves	Reseptor hormon TSH	Stimulasi reseptor TSH diperantarai antibodi	Hipertiroidisme
Anemia pernisiosa	Faktor intrinsik dari sel parietal gaster	Netralisasi faktor intrinsik, penurunan absorpsi vitamin B12	Eritropoesis abnormal, anemia

(Dikutip dengan modifikasi dari dari Abbas AK, Lichtman AH, 2004)

Penyakit oleh kompleks imun

Penyakit	Spesifitas antibodi	Mekanisme	Manifestasi klinopatologi
Lupus eritematosus sistemik	DNA, nukleoprotein	Inflamasi diperantarai komplemen dan reseptor Fc	Nefritis, vaskulitis, artritis
Poliarteritis nodosa	Antigen permukaan virus hepatitis B	Inflamasi diperantarai komplemen dan reseptor Fc	Vaskulitis
Glomreulonefirtis post-streptokokus	Antigen dinding sel streptokokus	Inflamasi diperantarai komplemen dan reseptor Fc	Nefritis

(Dikutip dengan modifikasi dari dari Abbas AK, Lichtman AH, 2004)
Point of interest

• Antibodi terhadap antigen sel dan jaringan dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan penyakit (reaksi hipersensitivitas tipe II).  
• Antibodi IgG dan IgM yang berikatan pada antigen sel atau jarinagn menstimulasi fagositosis sel-sel tersebut, menyebabkan reaksi inflamasi,  aktivasi komplemen menyebabkan sel lisis dan fragmen komplemen dapat menarik sel inflamasi ke tempat terjadinya reaksi, juga dapat mempengaruhi fungsi organ dengan berikatan pada reseptor sel organ tersebut. 
• Antibodi dapat berikatan dengan antigen yang bersirkulasi dan membentuk kompleks  imun, yang kemudian mengendap pada pembuluh darah dan menyebabkan kerusakan jaringan (reaksi hipersensitivitas tipe III). Kerusakan jaringan terutama disebabkan oleh pengumpulan lekosit dan reaksi inflamasi. 

  
PENYAKIT OLEH LIMFOSIT T (REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE IV)
Peranan dari limfosit T pada penyakit imunologis pada manusia telah semakin dikenal dan diketahui. Patogenesis dan tatalaksana penyakit autoimun pada manusia pada saat ini lebih ditujukan pada kerusakan jaringan yang disebabkan terutama oleh sel limfosit T.

• Hampir semua penyakit yang diperantarai T cell disebabkan oleh mekanisme autoimun. Reaksi autoimun biasanya ditujukan langsung terhadap antigen pada sel yang distribusinya terbatas pada jaringan organ tertentu. Oleh karena itu penyakit T cell mediated cenderung terbatas mengenai organ-organ tertentu dan biasanya tidak bersifat  sistemis. Kerusakan organ juga dapat terjadi menyertai reaksi sel T terhadap reaksi mikroba, misalnya pada tuberculosis, terdapat reaksi T cell-mediated terhadap M. tuberculosis, dan reaksi tersebut menjadi kronik oleh karena infeksinya sulit dieradikasi. Inflamasi granulomatous yang terjadi mengakibatkan kerusakan jaringan pada tempat infeksi. Pada infeksi virus hepatitis, virusnya sendiri tidak terlalu merusak jaringan, tetapi sel limfosit T sitolitik (CTL) yang bereaksi terhadap hepatosit yang terinfeksi menyebabkan kerusakan jaringan hepar.
• Pada penyakit yang diperantarai oleh sel T (T cell-mediated), kerusakan jaringan dapat disebabkan oleh reaksi hipersensitivitas tipe lambat yang diperantarai oleh sel T CD4+ atau sel lisis oleh CD8+ CTLs
• Mekanisme dari kerusakan jaringan sama dengan mekanisme yang digunakan oleh sel T untuk mengeliminasi sel yang berkaitan dengan mikroba. Sel T CD4+ bereaksi terhadap antigen pada sel atau jaringan, terjadi sekresi sitokin yang menginduksi inflamasi dan mengaktivasi makrofag. Kerusakan jaringan disebabkan oleh sekresi sitokin dari makrofag dan sel-sel inflamasi yang lain. Sel T CD8+  dapat menghancurkan sel yang berikatan dengan antigen asing. Pada banyak penyakit autoimun yang diperantarai oleh sel T,  terdapat sel T CD4+ dan sel T CD8+ yang spesifik untuk antigen diri, dan keduanya berperan pada kerusakan jaringan.

Sindrom klinik dan pengobatan
Banyak penyakit autoimun yang organ spesifik pada manusia didasari oleh reaksi yang diperantarai oleh sel T .
Penyakit yang diperantarai sel T

Penyakit	Spesifitas sel T patogenik	Penyakit pada manusia	Contoh pada hewan
Diabetes melitus tergantung insulin (tipe I)	Antigen sel islet (insulin, dekarboksilase asam glutamat)	Spesifisitas sel T belum ditegakkan	Tikus NOD, tikus BB, tikus transgenik
Artritis reumatoid	Antigen yang tidak diketahui di sinovium sendi	Spesifisitas sel T dan peran antibodi belum ditegakkan	Artritis diinduksi kolagen
Ensefalomielitis alergi eksperimental	Protein mielin dasar, protein proteolipid	Postulat : sklerosis multipel	Induksi oleh imunisasi dengan antigen mielin SSP; tikus transgenik
Penyakit inflamasi usus	Tidak diketahui, peran mikroba intestinal	Spesifisitas sel T belum ditegakkan	Induksi oleh rusaknya gen IL-2 atau IL-10 atau kurangnya regulator sel T

(Dikutip dengan modifikasi dari dari Abbas AK, Lichtman AH, 2004)

DAFTAR PUSTAKA

1. Stiehm ER. Immunologic disorders in infants and children. Edisi ke-3. Philadelphia: WB Saunders, 1989.
2. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Disease caused by humoral and cell-mediated immune reactions. Dalam: Cellular and molecular immunology. Philadelphia: WB Saunders, 1991; 353-76.
3. Bellanti JA. Mechanism of tissue injury produced by immunologic reactions. Dalam: Bellanti JA, penyunting. Immunology III. Philadelphia: WB Saunders, 1985; 218-60.
4. Roitt IM. Essential immunology; edisi ke-6. Oxford: Blackwell Scioentific, 1988; 233-67.
5. Abbas AK, Lichtman AH. Basic immunology. Edisi ke-2. Philadelphia: Saunders, 2004.
6. http://childrenallergyclinic.wordpress.com

INFLAMASI / RADANG

Definisi

Inflamasi merupakan respons protektif setempat yang ditimbulkan oleh cedera atau kerusakan jaringan, yang berfungsi menghancurkan, mengurangi, atau mengurung (sekuestrasi) baik agen pencedera maupun jaringan yang cedera itu (Dorland, 2002).

Apabila jaringan cedera misalnya karena terbakar, teriris atau karena infeksi kuman, maka pada jaringan ini akan terjadi rangkaian reaksi yang memusnahkan agen yang membahayakan jaringan atau yang mencegah agen menyebar lebih luas. Reaksi-reaksi ini kemudian juga menyebabkan jaringan yang cedera diperbaiki atau diganti dengan jaringan baru. Rangkaian reaksi ini disebut radang (Rukmono, 1973).

Agen yang dapat menyebabkan cedera pada jaringan, yang kemudian diikuti oleh radang adalah kuman (mikroorganisme), benda (pisau, peluru, dsb.), suhu (panas atau dingin), berbagai jenis sinar (sinar X atau sinar ultraviolet), listrik, zat-zat kimia, dan lain-lain. Cedera radang yang ditimbulkan oleh berbagai agen ini menunjukkan proses yang mempunyai pokok-pokok yang sama, yaitu terjadi cedera jaringan berupa degenerasi (kemunduran) atau nekrosis (kematian) jaringan, pelebaran kapiler yang disertai oleh cedera dinding kapiler, terkumpulnya cairan dan sel (cairan plasma, sel darah, dan sel jaringan) pada tempat radang yang disertai oleh proliferasi sel jaringan makrofag dan fibroblas, terjadinya proses fagositosis, dan terjadinya perubahan-perubahan imunologik (Rukmono, 1973).

Secara garis besar, peradangan ditandai dengan vasodilatasi pembuluh darah lokal yang mengakibatkan terjadinya aliran darah setempat yang berlebihan, kenaikan permeabilitas kapiler disertai dengan kebocoran cairan dalam jumlah besar ke dalam ruang interstisial, pembekuan cairan dalam ruang interstisial yang disebabkan oleh fibrinogen dan protein lainnya yang bocor dari kapiler dalam jumlah berlebihan, migrasi sejumlah besar granulosit dan monosit ke dalam jaringan, dan pembengkakan sel jaringan. Beberapa produk jaringan yang menimbulkan reaksi ini adalah histamin, bradikinin, serotonin, prostaglandin, beberapa macam produk reaksi sistem komplemen, produk reaksi sistem pembekuan darah, dan berbagai substansi hormonal yang disebut limfokin yang dilepaskan oleh sel T yang tersensitisasi (Guyton & Hall, 1997).

Tanda-tanda radang (makroskopis)

Gambaran makroskopik peradangan sudah diuraikan 2000 tahun yang lampau. Tanda-tanda radang ini oleh Celsus, seorang sarjana Roma yang hidup pada abad pertama sesudah Masehi, sudah dikenal dan disebut tanda-tanda radang utama. Tanda-tanda radang ini masih digunakan hingga saat ini. Tanda-tanda radang mencakup rubor (kemerahan), kalor (panas), dolor (rasa sakit), dan tumor (pembengkakan). Tanda pokok yang kelima ditambahkan pada abad terakhir yaitu functio laesa (perubahan fungsi) (Abrams, 1995; Rukmono, 1973; Mitchell & Cotran, 2003).

Umumnya, rubor atau kemerahan merupakan hal pertama yang terlihat di daerah yang mengalami peradangan. Saat reaksi peradangan timbul, terjadi pelebaran arteriola yang mensuplai darah ke daerah peradangan. Sehingga lebih banyak darah mengalir ke mikrosirkulasi lokal dan kapiler meregang dengan cepat terisi penuh dengan darah. Keadaan ini disebut hiperemia atau kongesti, menyebabkan warna merah lokal karena peradangan akut (Abrams, 1995; Rukmono, 1973).

Kalor terjadi bersamaan dengan kemerahan dari reaksi peradangan akut. Kalor disebabkan pula oleh sirkulasi darah yang meningkat. Sebab darah yang memiliki suhu 37^oC disalurkan ke permukaan tubuh yang mengalami radang lebih banyak daripada ke daerah normal (Abrams, 1995; Rukmono, 1973).

Perubahan pH lokal atau konsentrasi lokal ion-ion tertentu dapat merangsang ujung-ujung saraf. Pengeluaran zat seperti histamin atau zat bioaktif lainnya dapat merangsang saraf. Rasa sakit disebabkan pula oleh tekanan yang meninggi akibat pembengkakan jaringan yang meradang (Abrams, 1995; Rukmono, 1973).

Pembengkakan sebagian disebabkan hiperemi dan sebagian besar ditimbulkan oleh pengiriman cairan dan sel-sel dari sirkulasi darah ke jaringan-jaringan interstitial. Campuran dari cairan dan sel yang tertimbun di daerah peradangan disebut eksudat meradang (Abrams, 1995; Rukmono, 1973).

Berdasarkan asal katanya, functio laesa adalah fungsi yang hilang (Dorland, 2002). Functio laesa merupakan reaksi peradangan yang telah dikenal. Akan tetapi belum diketahui secara mendalam mekanisme terganggunya fungsi jaringan yang meradang (Abrams, 1995).

Mekanisme radang

1. Radang akut

Radang akut adalah respon yang cepat dan segera terhadap cedera yang didesain untuk mengirimkan leukosit ke daerah cedera. Leukosit membersihkan berbagai mikroba yang menginvasi dan memulai proses pembongkaran jaringan nekrotik. Terdapat 2 komponen utama dalam proses radang akut, yaitu perubahan penampang dan struktural dari pembuluh darah serta emigrasi dari leukosit. Perubahan penampang pembuluh darah akan mengakibatkan meningkatnya aliran darah dan terjadinya perubahan struktural pada pembuluh darah mikro akan memungkinkan protein plasma dan leukosit meninggalkan sirkulasi darah. Leukosit yang berasal dari mikrosirkulasi akan melakukan emigrasi dan selanjutnya berakumulasi di lokasi cedera (Mitchell & Cotran, 2003).

Segera setelah jejas, terjadi dilatasi arteriol lokal yang mungkin didahului oleh vasokonstriksi singkat. Sfingter prakapiler membuka dengan akibat aliran darah dalam kapiler yang telah berfungsi meningkat dan juga dibukanya anyaman kapiler yang sebelumnya inaktif. Akibatnya anyaman venular pasca kapiler melebar dan diisi darah yang mengalir deras. Dengan demikian, mikrovaskular pada lokasi jejas melebar dan berisi darah terbendung. Kecuali pada jejas yang sangat ringan, bertambahnya aliran darah (hiperemia) pada tahap awal akan disusul oleh perlambatan aliran darah, perubahan tekanan intravaskular dan perubahan pada orientasi unsur-unsur berbentuk darah terhadap dinding pembuluhnya. Perubahan pembuluh darah dilihat dari segi waktu, sedikit banyak tergantung dari parahnya jejas. Dilatasi arteriol timbul dalam beberapa menit setelah jejas. Perlambatan dan bendungan tampak setelah 10-30 menit (Robbins & Kumar, 1995).

Peningkatan permeabilitas vaskuler disertai keluarnya protein plasma dan sel-sel darah putih ke dalam jaringan disebut eksudasi dan merupakan gambaran utama reaksi radang akut. Vaskulatur-mikro pada dasarnya terdiri dari saluran-saluran yang berkesinambungan berlapis endotel yang bercabang-cabang dan mengadakan anastomosis. Sel endotel dilapisi oleh selaput basalis yang berkesinambungan (Robbins & Kumar, 1995).

Pada ujung arteriol kapiler, tekanan hidrostatik yang tinggi mendesak cairan keluar ke dalam ruang jaringan interstisial dengan cara ultrafiltrasi. Hal ini berakibat meningkatnya konsentrasi protein plasma dan menyebabkan tekanan osmotik koloid bertambah besar, dengan menarik kembali cairan pada pangkal kapiler venula. Pertukaran normal tersebut akan menyisakan sedikit cairan dalam jaringan interstisial yang mengalir dari ruang jaringan melalui saluran limfatik. Umumnya, dinding kapiler dapat dilalui air, garam, dan larutan sampai berat jenis 10.000 dalton (Robbins & Kumar, 1995).

Eksudat adalah cairan radang ekstravaskuler dengan berat jenis tinggi (di atas 1.020) dan seringkali mengandung protein 2-4 mg% serta sel-sel darah putih yang melakukan emigrasi. Cairan ini tertimbun sebagai akibat peningkatan permeabilitas vaskuler (yang memungkinkan protein plasma dengan molekul besar dapat terlepas), bertambahnya tekanan hidrostatik intravaskular sebagai akibat aliran darah lokal yang meningkat pula dan serentetan peristiwa rumit leukosit yang menyebabkan emigrasinya (Robbins & Kumar, 1995).

Penimbunan sel-sel darah putih, terutama neutrofil dan monosit pada lokasi jejas, merupakan aspek terpenting reaksi radang. Sel-sel darah putih mampu memfagosit bahan yang bersifat asing, termasuk bakteri dan debris sel-sel nekrosis, dan enzim lisosom yang terdapat di dalamnya membantu pertahanan tubuh dengan beberapa cara. Beberapa produk sel darah putih merupakan penggerak reaksi radang, dan pada hal-hal tertentu menimbulkan kerusakan jaringan yang berarti (Robbins & Kumar, 1995).

Dalam fokus radang, awal bendungan sirkulasi mikro akan menyebabkan sel-sel darah merah menggumpal dan membentuk agregat-agregat yang lebih besar daripada leukosit sendiri. Menurut hukum fisika aliran, massa sel darah merah akan terdapat di bagian tengah dalam aliran aksial, dan sel-sel darah putih pindah ke bagian tepi (marginasi). Mula-mula sel darah putih bergerak dan menggulung pelan-pelan sepanjang permukaan endotel pada aliran yang tersendat tetapi kemudian sel-sel tersebut akan melekat dan melapisi permukaan endotel (Robbins & Kumar, 1995).

Emigrasi adalah proses perpindahan sel darah putih yang bergerak keluar dari pembuluh darah. Tempat utama emigrasi leukosit adalah pertemuan antar-sel endotel. Walaupun pelebaran pertemuan antar-sel memudahkan emigrasi leukosit, tetapi leukosit mampu menyusup sendiri melalui pertemuan antar-sel endotel yang tampak tertutup tanpa perubahan nyata (Robbins & Kumar, 1995).

Setelah meninggalkan pembuluh darah, leukosit bergerak menuju ke arah utama lokasi jejas. Migrasi sel darah putih yang terarah ini disebabkan oleh pengaruh-pengaruh kimia yang dapat berdifusi disebut kemotaksis. Hampir semua jenis sel darah putih dipengaruhi oleh faktor-faktor kemotaksis dalam derajat yang berbeda-beda. Neutrofil dan monosit paling reaktif terhadap rangsang kemotaksis. Sebaliknya limfosit bereaksi lemah. Beberapa faktor kemotaksis dapat mempengaruhi neutrofil maupun monosit, yang lainnya bekerja secara selektif terhadap beberapa jenis sel darah putih. Faktor-faktor kemotaksis dapat endogen berasal dari protein plasma atau eksogen, misalnya produk bakteri (Robbins & Kumar, 1995).

Setelah leukosit sampai di lokasi radang, terjadilah proses fagositosis. Meskipun sel-sel fagosit dapat melekat pada partikel dan bakteri tanpa didahului oleh suatu proses pengenalan yang khas, tetapi fagositosis akan sangat ditunjang apabila mikroorganisme diliputi oleh opsonin, yang terdapat dalam serum (misalnya IgG, C3). Setelah bakteri yang mengalami opsonisasi melekat pada permukaan, selanjutnya sel fagosit sebagian besar akan meliputi partikel, berdampak pada pembentukan kantung yang dalam. Partikel ini terletak pada vesikel sitoplasma yang masih terikat pada selaput sel, disebut fagosom. Meskipun pada waktu pembentukan fagosom, sebelum menutup lengkap, granula-granula sitoplasma neutrofil menyatu dengan fagosom dan melepaskan isinya ke dalamnya, suatu proses yang disebut degranulasi. Sebagian besar mikroorganisme yang telah mengalami pelahapan mudah dihancurkan oleh fagosit yang berakibat pada kematian mikroorganisme. Walaupun beberapa organisme yang virulen dapat menghancurkan leukosit (Robbins & Kumar, 1995).

2. Radang kronis

Radang kronis dapat diartikan sebagai inflamasi yang berdurasi panjang (berminggu-minggu hingga bertahun-tahun) dan terjadi proses secara simultan dari inflamasi aktif, cedera jaringan, dan penyembuhan. Perbedaannya dengan radang akut, radang akut ditandai dengan perubahan vaskuler, edema, dan infiltrasi neutrofil dalam jumlah besar. Sedangkan radang kronik ditandai oleh infiltrasi sel mononuklir (seperti makrofag, limfosit, dan sel plasma), destruksi jaringan, dan perbaikan (meliputi proliferasi pembuluh darah baru/angiogenesis dan fibrosis) (Mitchell & Cotran, 2003).

Radang kronik dapat timbul melalui satu atau dua jalan. Dapat timbul menyusul radang akut, atau responnya sejak awal bersifat kronik. Perubahan radang akut menjadi radang kronik berlangsung bila respon radang akut tidak dapat reda, disebabkan agen penyebab jejas yang menetap atau terdapat gangguan pada proses penyembuhan normal. Ada kalanya radang kronik sejak awal merupakan proses primer. Sering penyebab jejas memiliki toksisitas rendah dibandingkan dengan penyebab yang menimbulkan radang akut. Terdapat 3 kelompok besar yang menjadi penyebabnya, yaitu infeksi persisten oleh mikroorganisme intrasel tertentu (seperti basil tuberkel, Treponema palidum, dan jamur-jamur tertentu), kontak lama dengan bahan yang tidak dapat hancur (misalnya silika), penyakit autoimun. Bila suatu radang berlangsung lebih lama dari 4 atau 6 minggu disebut kronik. Tetapi karena banyak kebergantungan respon efektif tuan rumah dan sifat alami jejas, maka batasan waktu tidak banyak artinya. Pembedaan antara radang akut dan kronik sebaiknya berdasarkan pola morfologi reaksi (Robbins & Kumar, 1995).

Mediator kimia peradangan

Bahan kimia yang berasal dari plasma maupun jaringan merupakan rantai penting antara terjadinya jejas dengan fenomena radang. Meskipun beberapa cedera langsung merusak endotelium pembuluh darah yang menimbulkan kebocoran protein dan cairan di daerah cedera, pada banyak kasus cedera mencetuskan pembentukan dan/atau pengeluaran zat-zat kimia di dalam tubuh. Banyak jenis cedera yang dapat mengaktifkan mediator endogen yang sama, yang dapat menerangkan sifat stereotip dari respon peradangan terhadap berbagai macam rangsang. Karena pola dasar radang akut stereotip, tidak tergantung jenis jaringan maupun agen penyebab pada hakekatnya menyertai mediator-mediator kimia yang sama yang tersebar luas dalam tubuh. Beberapa mediator dapat bekerja bersama, sehingga memberi mekanisme biologi yang memperkuat kerja mediator. Radang juga memiliki mekanisme kontrol yaitu inaktivasi mediator kimia lokal yang cepat oleh sistem enzim atau antagonis (Abrams, 1995; Robbins & Kumar, 1995).

Cukup banyak substansi yang dikeluarkan secara endogen telah dikenal sebagai mediator dari respon peradangan. Identifikasinya saat ini sulit dilakukan. Walaupun daftar mediator yang diusulkan panjang dan kompleks, tetapi mediator yang lebih dikenal dapat digolongkan menjadi golongan amina vasoaktif (histamin dan serotonin), protease plasma (sistem kinin, komplemen, dan koagulasi fibrinolitik), metabolit asam arakidonat (leukotrien dan prostaglandin), produk leukosit (enzim lisosom dan limfokin), dan berbagai macam mediator lainnya (misal, radikal bebas yang berasal dari oksigen dan faktor yang mengaktifkan trombosit) (Abrams, 1995; Robbins & Kumar, 1995).

1. Amina vasoaktif

Amina vasoaktif yang paling penting adalah histamin. Sejumlah besar histamin disimpan dalam granula sel jaringan penyambung yang disebut sel mast. Histamin tersebar luas dalam tubuh. Histamin juga terdapat dalam sel basofil dan trombosit. Histamin yang tersimpan merupakan histamin yang tidak aktif dan baru menampilkan efek vaskularnya bila dilepaskan. Stimulus yang dapat menyebabkan dilepaskannya histamin adalah jejas fisik (misal trauma atau panas), reaksi imunologi (meliputi pengikatan antibodi IgE terhadap reseptor Fc pada sel mast), fragment komplemen C3a dan C5a (disebut anafilaktosin), protein derivat leukosit yang melepaskan histamin, neuropeptida (misal, substansi P), dan sitokin tertentu (misal, IL-1 dan IL-8) (Mitchell & Cotran, 2003; Robbins & Kumar, 1995; Abrams, 1995).

Pada manusia, histamin menyebabkan dilatasi arteriola, meningkatkan permeabilitas venula, dan pelebaran pertemuan antar-sel endotel. Histamin bekerja dengan mengikatkan diri pada reseptor-reseptor histamin jenis H-1 yang ada pada endotel pembuluh darah. Pada perannya dalam fenomena vaskular, histamin juga dilaporkan merupakan bahan kemotaksis khas untuk eosinofil. Segera setelah dilepaskan oleh sel mast, histamin dibuat menjadi inaktif oleh histaminase. Antihistamin merupakan obat yang dibuat untuk menghambat efek mediator dari histamin. Perlu diketahui bahwa obat antihistamin hanya dapat menghambat tahap dini peningkatan permeabilitas vaskular dan histamin tidak berperan pada tahap tertunda yang dipertahankan pada peningkatan permeabilitas (Mitchell & Cotran, 2003; Robbins & Kumar, 1995; Abrams, 1995).

Serotonin (5-hidroksitriptamin) juga merupakan suatu bentuk mediator vaasoaktif. Serotonin ditemukan terutama di dalam trombosit yang padat granula (bersama dengan histamin, adenosin difosfat, dan kalsium). Serotonin dilepaskan selama agregasi trombosit. Serotonin pada binatang pengerat memiliki efek yang sama seperti halnya histamin, tetapi perannya sebagai mediator pada manusia tidak terbukti (Mitchell & Cotran, 2003; Robbins & Kumar, 1995).

2. Protease plasma

Berbagai macam fenomena dalam respon radang diperantarai oleh tiga faktor plasma yang saling berkaitan yaitu sistem kinin, pembekuan, dan komplemen. Seluruh proses dihubungkan oleh aktivasi awal oleh faktor Hageman (disebut juga faktor XII dalam sistem koagulasi intrinsik). Faktor XII adalah suatu protein yang disintesis oleh hati yang bersirkulasi dalam bentuk inaktif hingga bertemu kolagen, membrana basalis, atau trombosit teraktivasi di lokasi jejas endotelium. Dengan bantuan kofaktor high-molecular-weight kininogen (HMWK)/kininogen berat molekul tinggi, faktor XII kemudian mengalami perubahan bentuk menjadi faktor XIIa. Faktor XIIa dapat membongkar pusat serin aktif yang dapat memecah sejumlah substrat protein (Mitchell & Cotran, 2003).

Aktivasi sistem kinin pada akhirnya menyebabkan pembentukan bradikinin. Bradikinin merupakan polipeptida yang berasal dari plasma sebagai prekursor yang disebut HMWK. Prekursor glikoprotein ini diuraikan oleh enzim proteolitik kalikrein. Kalikrein sendiri berasal dari prekursornya yaitu prekalikrein yang diaktifkan oleh faktor XIIa. Seperti halnya histamin, bradikinin menyebabkan dilatasi arteriola, meningkatkan permeabilitas venula dan kontraksi otot polos bronkial. Bradikinin tidak menyebabkan kemotaksis untuk leukosit, tetapi menyebabkan rasa nyeri bila disuntikkan ke dalam kulit. Bradikinin dapat bertindak dalam sel-sel endotel dengan meningkatkan celah antar sel. Kinin akan dibuat inaktif secara cepat oleh kininase yang terdapat dalam plasma dan jaringan, dan perannya dibatasi pada tahap dini peningkatan permeabilitas pembuluh darah (Mitchell & Cotran, 2003; Robbins & Kumar, 1995).

Pada sistem pembekuan, rangsangan sistem proteolitik mengakibatkan aktivasi trombin yang kemudian memecah fibrinogen yang dapat larut dalam sirkulasi menjadi gumpalan fibrin. Faktor Xa menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular dan emigrasi leukosit. Trombin memperkuat perlekatan leukosit pada endotel dan dengan cara menghasilkan fibrinopeptida (selama pembelahan fibrinogen) dapat meningkatkan permeabilitas vaskular dan sebagai kemotaksis leukosit (Mitchell & Cotran, 2003).

Ketika faktor XIIa menginduksi pembekuan, di sisi lain terjadi aktivasi sistem fibrinolitik. Mekanisme ini terjadi sebagai umpan balik pembekuan dengan cara memecah fibrin kemudian melarutkan gumpalan fibrin. Tanpa adanya fibrinolisis ini, akan terus menerus terjadi sistem pembekuan dan mengakibatkan penggumpalan pada keseluruhan vaskular. Plasminogen activator (dilepaskan oleh endotel, leukosit, dan jaringan lain) dan kalikrein adalah protein plasma yang terikat dalam perkembangan gumpalan fibrin. Produk hasil dari keduanya yaitu plasmin, merupakan protease multifungsi yang memecah fibrin (Mitchell & Cotran, 2003).

Sistem komplemen terdiri dari satu seri protein plasma yang berperan penting dalam imunitas maupun radang. Tahap penting pembentukan fungsi biologi komplemen ialah aktivasi komponen ketiga (C3). Pembelahan C3 dapat terjadi oleh apa yang disebut ”jalur klasik” yang tercetus oleh pengikatan C1 pada kompleks antigen-antibodi (IgG atau IgM) atau melalui jalur alternatif yang dicetuskan oleh polisakarida bakteri (misal, endotoksin), polisakarida kompleks, atau IgA teragregasi, dan melibatkan serangkaian komponen serum (termasuk properdin dan faktor B dan D). Jalur manapun yang terlibat, pada akhirnya sistem komplemen akan memakai urutan efektor akhir bersama yang menyangkut C5 sampai C9 yang mengakibatkan pembentukan beberapa faktor yang secara biologi aktif serta lisis sel-sel yang dilapisi antibodi (Mitchell & Cotran, 2003; Robbins & Kumar, 1995).

Faktor yang berasal dari komplemen, mempengaruhi berbagai fenomena radang akut, yaitu pada fenomena vaskular, kemotaksis, dan fagositosis. C3a dan C5a (disebut juga anafilaktosin) meningkatkan permeabilitas vaskular dan menyebabkan vasodilatasi dengan cara menginduksi sel mast untuk mengeluarkan histamin. C5a mengaktifkan jalur lipoksigenase dari metabolisme asam arakidonat dalam netrofil dan monosit. C5a juga menyebabkan adhesi neutrofil pada endotel dan kemotaksis untuk monosit, eosinofil, basofil dan neutrofil. Komplemen yang lainnya, C3b, apabila melekat pada dinding sel bakteri akan bekerja sebagai opsonin dan memudahkan fagositosis neutrofil dan makrofag yang mengandung reseptor C3b pada permukaannya (Mitchell & Cotran, 2003).

a. Metabolit asam arakidonat

Asam arakidonat merupakan asam lemak tidak jenuh (20-carbon polyunsaturated fatty acid) yang utamanya berasal dari asupan asam linoleat dan berada dalam tubuh dalam bentuk esterifikasi sebagai komponen fosfolipid membran sel. Asam arakidonat dilepaskan dari fosfolipid melalui fosfolipase seluler yang diaktifkan oleh stimulasi mekanik, kimia, atau fisik, atau oleh mediator inflamasi lainnya seperti C5a. Metabolisme asam arakidonat berlangsung melalui salah satu dari dua jalur utama, sesuai dengan enzim yang mencetuskan, yaitu jalur siklooksigenase dan lipoksigenase. Metabolit asam arakidonat (disebut juga eikosanoid) dapat memperantarai setiap langkah inflamasi. (Mitchell & Cotran, 2003).

Jalur siklooksigenase menghasilkan prostaglandin (PG) E₂ (PGE₂), PGD₂, PGF_2?, PGI₂ (prostasiklin), dan tromboksan A₂ (TXA₂). Setiap produk tersebut berasal dari PGH₂ oleh pengaruh kerja enzim yang spesifik. PGH₂ sangat tidak stabil, merupakan prekursor hasil akhir biologi aktif jalur siklooksigenase. Beberapa enzim mempunyai distribusi jaringan tertentu. Misalnya, trombosit mengandung enzim tromboksan sintetase sehingga produk utamanya adalah TXA₂. TXA₂ merupakan agen agregasi trombosit yang kuat dan vasokonstriktor. Di sisi lain, endotelium kekurangan dalam hal tromboksan sintetase, tetapi banyak memiliki prostasiklin sintetase yang membentuk PGI₂. PGI₂ merupakan vasodilator dan penghambat kuat agregasi trombosit. PGD₂ merupakan metabolit utama dari jalur siklooksigenase pada sel mast. Bersama dengan PGE₂ dan PGF_2?, PGD₂ menyebabkan vasodilatasi dan pembentukan edema. Prostaglandin terlibat dalam patogenesis nyeri dan demam pada inflamasi (Mitchell & Cotran, 2003).

Jalur lipoksigenase merupakan jalur yang penting untuk membentuk bahan-bahan proinflamasi yang kuat. 5-lipoksigenase merupakan enzim metabolit asam arakidonat utama pada neutrofil. Produk dari aksinya memiliki karakteristik yang terbaik. 5-HPETE (asam 5-hidroperoksieikosatetranoik) merupakan derivat 5-hidroperoksi asam arakidonat yang tidak stabil dan direduksi menjadi 5-HETE (asam 5-hidroksieikosatetraenoik) (sebagai kemotaksis untuk neutrofil) atau diubah menjadi golongan senyawa yang disebut leukotrien. Produk dari 5-HPETE adalah leukotrien (LT) A₄ (LTA₄), LTB₄, LTC₄, LTD₄, dan LTE₅. LTB₄ merupakan agen kemotaksis kuat dan menyebabkan agregasi dari neutrofil. LTC₄, LTD₄, dan LTE₄ menyebabkan vasokonstriksi, bronkospasme, dan meningkatkan permeabilitas vaskular (Mitchell & Cotran, 2003).

Lipoksin juga termasuk hasil dari jalur lipoksigenase yang disintesis menggunakan jalur transeluler. Trombosit sendiri tidak dapat membentuk lipoksin A₄ dan B₄ (LXA₄ dan LXB₄), tetapi dapat membentuk metabolit dari intermediat LTA₄ yang berasal dari neutrofil. Lipoksin mempunyai aksi baik pro- dan anti- inflamasi. Misal, LXA₄ menyebabkan vasodilatasi dan antagonis vasokonstriksi yang distimulasi LTC₄. Aktivitas lainnya menghambat kemotaksis neutrofil dan perlekatan ketika menstimulasi perlekatan monosit (Mitchell & Cotran, 2003).

b. Produk leukosit

Granula lisosom yang terdapat dalam neutrofil dan monosit mengandung molekul mediator inflamasi. Mediator ini dilepaskan setelah kematian sel oleh karena peluruhan selama pembentukan vakuola fagosit atau oleh fagositosis yang terhalang karena ukurannya besar dan permukaan yang tidak dapat dicerna. Kalikrein yang dilepaskan dari lisosom menyebabkan pembentukan bradikinin. Neutrofil juga merupakan sumber fosfolipase yang diperlukan untuk sintesis asam arakidonat (Robbins & Kumar, 1995).

Di dalam lisosom monosit dan makrofag juga banyak mengandung bahan yang aktif untuk proses radang. Pelepasannya penting pada radang akut dan radang kronik. Limfosit yang telah peka terhadap antigen melepaskan limfokin. Limfokin merupakan faktor yang menyebabkan penimbunan dan pengaktifan makrofag pada lokasi radang. Limfokin penting pada radang kronik (Robbins & Kumar).

c. Mediator lainnya

Metabolit oksigen reaktif yang dibentuk dalam sel fagosit saat fagositosis dapat luruh memasuki lingkungan ekstrasel. Diduga bahwa radikal-radikal bebas yang sangat toksik meningkatkan permeabilitas vaskular dengan cara merusak endotel kapiler. Selain itu, ion-ion superoksida dan hidroksil juga dapat menyebabkan peroksidase asam arakidonat tanpa enzim. Akibatnya, akan dapat terbentuk lipid-lipid kemotaksis (Robbins & Kumar, 1995).

Aseter-PAF merupakan mediator lipid yang menggiatkan trombosit. Hal ini karena menyebabkan agregasi trombosit ketika dilepaskan oleh sel mast. Selain sel mast, neutrofil dan makrofag juga dapat mensintesis aseter-PAF. Aseter-PAF meningkatkan permeabilitas vaskular, adhesi leukosit dan merangsang neutrofil dan makrofag (Robbins & Kumar, 1995).

Daftar Pustaka

1. Dorland, W.A.N. (2002). Kamus Kedokteran Dorland (Setiawan, A., Banni, A.P., Widjaja, A.C., Adji, A.S., Soegiarto, B., Kurniawan, D., dkk , penerjemah). Jakarta: EGC. (Buku asli diterbitkan 2000).

2. Rukmono (1973). Kumpulan kuliah patologi. Jakarta: Bagian patologi anatomik FK UI.

3. Guyton, A.C. & Hall, J.E. (1997). Buku ajar fisiologi kedokteran (9^th ed.) (Setiawan, I., Tengadi, K.A., Santoso, A., penerjemah). Jakarta: EGC (Buku asli diterbitkan 1996).

4. Abrams, G.D. (1995). Respon tubuh terhadap cedera. Dalam S. A. Price & L. M. Wilson, Patofisiologi: Konsep klinis proses-proses penyakit (4^th ed.)(pp.35-61)(Anugerah, P., penerjemah). Jakarta: EGC (Buku asli diterbitkan 1992).

5. Mitchell, R.N. & Cotran, R.S. (2003). Acute and chronic inflammation. Dalam S. L. Robbins & V. Kumar, Robbins Basic Pathology (7^th ed.)(pp33-59). Philadelphia: Elsevier Saunders.

6. Robbins, S.L. & Kumar, V. (1995). Buku ajar patologi I (4th ed.)(Staf pengajar laboratorium patologi anatomik FK UI, penerjemah). Jakarta: EGC (Buku asli diterbitkan 1987).

7. http://doctorology.net